维克托·安博斯和加里·鲁夫肯通过对一种小蠕虫——秀丽隐杆线虫的研究，开创性地发现和揭示了基因调控的新维度
2024年度的诺贝尔生理学或医学奖于今日揭晓。瑞典斯德哥尔摩当地时间10月7日中午11时30分（北京时间17时30分）许，诺奖委员会宣布，今年的诺贝尔生理学或医学奖授予美国麻省医学院教授维克托·安博斯（Victor Ambros）和哈佛医学院遗传学教授加里·鲁夫肯（Gary Ruvkun），以表彰他们“发现了microRNA及其在转录后基因调控中的作用”。 今年诺奖每个奖项的奖金维持在与去年相同的1100万瑞典克朗（约744万元人民币）。
今年的诺贝尔生理学或医学奖聚焦于发现细胞中用于控制基因活性的重要调控机制。遗传信息通过一个被称为“转录”的过程从DNA流到信使RNA（mRNA），然后通过细胞内机制进行蛋白质生产。在那里，mRNA被翻译，从而根据DNA中存储的遗传指令制造蛋白质。自20世纪中叶以来，一些最基本的科学发现解释了这些过程是如何工作的。
维克托·安博斯和加里·鲁夫肯对不同细胞类型的发展方式很感兴趣。他们发现了microRNA在基因调控中起着至关重要的作用，这一突破性发现揭示了一种全新的基因调控原理。现在，已知的人类基因组编码了1000多个microRNA。两人的惊人发现揭示了基因调控的全新维度，microRNA被证明对生物器官的发育和功能至关重要。
安博斯和鲁夫肯通过对一种小蠕虫——秀丽隐杆线虫的研究，开创性地发现和揭示了基因调控的新维度。生物体内的核糖核酸（RNA）分为两种：一种是参与编码蛋白质的RNA，即能指导合成蛋白质的信使RNA（mRNA）；另一种是不能编码蛋白质的RNA，即非编码RNA。microRNA（微小核糖核酸）正是非编码RNA中的一种。由于它的长度很短，仅由21-23个核苷酸组成，因此被称为微小RNA。microRNA通过与靶mRNA的互补配对，在转录后水平上对基因的表达进行负调控，导致mRNA的降解或翻译抑制。
诺奖委员会官方新闻稿称，我们的器官和组织由许多不同类型的细胞所组成，但所有细胞的DNA中都储存着相同的遗传信息。人类染色体中存储的信息，可以比作我们体内所有细胞的“说明书”。每个细胞都含有相同的染色体，因此每个细胞都包含完全相同的基因集和完全相同的指令集。然而，这些不同的细胞却表达着各异的蛋白质类型，如肌肉细胞和神经细胞具有非常不同的特征。这些差异是如何产生的？答案在于基因调控，它允许每个细胞只选择相关的指令。对基因活性的精确调控，确保在每种特定的细胞类型中只有正确的基因集是活跃的，这使得肌肉细胞、肠细胞和不同类型的神经细胞发挥其特殊功能。此外，基因活性必须不断微调，以使细胞功能适应我们身体和环境中不断变化的条件。如果基因调控出现问题，可能会导致严重的疾病，如癌症、糖尿病或自身免疫系统疾病。因此，了解基因活性的调控是几十年来科学界的重要目标之一。
在20世纪60年代，有研究表明，被称为转录因子的特殊蛋白质可以与DNA中的特定区域相结合，并通过确定产生哪些mRNA来控制遗传信息的流动。从那时起，科学家已经鉴别出数千种转录因子，长期以来人们认为基因调控的主要原理问题已经得到解答。然而在1993年，今年的诺贝尔奖获得者发表了意想不到的发现，描述了一种新的基因调控水平，并证明它在整个进化过程中具有极高的重要性。
20世纪80年代末，维克托·安博斯和加里·鲁夫肯是美国生物学家罗伯特·霍维茨（Robert Horvitz）实验室的博士后研究员，霍维茨与Sydney Brenner和John Sulston一起于2002年获得诺贝尔奖。在霍维茨的实验室里，他们研究了一种相对不起眼的1毫米长的蛔虫秀丽隐杆线虫。尽管秀丽隐杆线虫体型较小，但它拥有许多特殊的细胞类型，如神经和肌肉细胞，这些细胞也存在于更大、更复杂的动物中，使其成为研究多细胞生物中组织如何发育和成熟的有用模型。安博斯和鲁夫肯对控制不同遗传程序激活时间的基因感兴趣，这些基因确保各种细胞类型在正确的时间发育。他们研究了两种蠕虫突变株——lin-4和lin-14，它们在发育过程中表现出遗传程序激活时间方面存在缺陷。两人希望鉴别出其中突变的基因，并了解它们的功能。安博斯之前已经证明，lin-4基因似乎是lin-14基因的负调控因子。然而，lin-14的活性是如何被阻断的尚不清楚。两人对这些突变体及其潜在的关系很感兴趣，并着手解决这些谜团。
在完成博士后研究后，维克托·安博斯在哈佛大学新成立的实验室里分析了lin-4突变体。他们获得了一个意想不到的发现——lin-4基因产生了一种异常短的RNA分子，该分子缺乏蛋白质产生的密码。这些令人惊讶的结果表明，lin-4的这种微小RNA是抑制lin-14的原因。
与此同时，加里·鲁夫肯在麻省总医院和哈佛医学院新成立的实验室中研究了lin-14基因的调控。与当时已知的基因调控方式不同，鲁夫肯证明，lin-4抑制的不是lin-14的mRNA的产生，而是通过关闭蛋白质生产这种方式，且这种调节似乎发生在基因表达过程的后期。实验还揭示了lin-14 mRNA中的一个片段，该片段是lin-4抑制其表达所必需的。两位获奖者比较了他们的发现，从而取得了突破性的发现：短的lin-4序列与lin-14 mRNA关键片段中的互补序列相匹配。安博斯和鲁夫肯进行了进一步的实验，表明lin-4 microRNA通过与其mRNA中的互补序列结合，来关闭lin-14，从而阻断lin-14蛋白的产生。一种新的由以前未知的RNA——microRNA介导基因调控原理由此被人类发现，该研究成果于1993年发表在《细胞》杂志上的两篇文章中。
然而，研究成果发表后最初却遭到了科学界的冷遇。尽管结果很有趣，但这种不寻常的基因调控机制被认为是秀丽隐杆线虫的一种特性，可能与人类和其他更复杂的动物无关。2000年，当鲁夫肯的研究小组发表了他们发现的另一种由let-7基因编码的microRNA时，这种看法发生了变化。与lin-4不同，let-7基因存在于整个动物界。这篇文章引起了科学界极大的兴趣，在接下来的几年里，人们发现了数百种不同的microRNA。今天，我们知道人体中有1000多个不同microRNA的基因，microRNA对基因的调控在多细胞生物体中是普遍存在的。
除了绘制新的microRNA图谱外，几个研究小组的实验还阐明了microRNA如何产生并传递到受调节的mRNA中的互补靶序列机制。microRNA的结合导致蛋白质合成的抑制或mRNA的降解。有趣的是，单个microRNA可以调节许多不同基因的表达，相反，单个基因可以由多个microRNA调节，从而协调和微调整个基因网络。
用于产生功能性microRNA的细胞机制也被应用于在植物和动物中制造其他小RNA分子，例如作为保护植物免受病毒感染的一种手段。2006年获得诺贝尔奖的Andrew Z.Fire和Craig C.Mello描述了RNA干扰，即通过向细胞中添加双链RNA来灭活特定的mRNA分子。
由安博斯和鲁夫肯首次揭示的microRNA基因调控已经工作了数亿年，这种机制使越来越复杂的生物体得以进化。我们从遗传学研究中知道，没有microRNA，细胞和组织就不能正常发育。microRNA的异常调节可能导致癌症，在人类中发现的编码microRNA的基因突变，可导致先天性听力损失、眼睛和骨骼等的疾病。产生microRNA所需的一种蛋白质突变会导致DICER1综合征，这是一种罕见但严重的、与各种器官和组织中的癌症有关的综合征。
获奖者简历：
维克托·安博斯，于1953年出生于美国新罕布什尔州汉诺威。1979年，他在麻省理工学院（MIT）获得博士学位，并于1979年至1985年在那里进行了博士后研究。1985年，他成为哈佛大学的首席研究员。1992年至2007年，他是达特茅斯医学院的教授，现在是麻省医学院的西尔弗曼自然科学教授。
加里·鲁夫肯，1952年出生于美国加利福尼亚州伯克利。他于1982年获得哈佛大学博士学位。1982年至1985年，他是麻省理工学院（MIT）的博士后。1985年，他成为麻省总医院和哈佛医学院的首席研究员，现任遗传学教授。
本文转自于 财新网
